【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】注射用舒巴坦钠/注射用度洛巴坦钠组合包装

【商品名/商标】鼎优乐/XACDURO

【规格】1.0g*1瓶+0.5g*2瓶

【主要成分】本品为注射用舒巴坦钠与注射用度洛巴坦钠的组合包装。每个组合包装含注射用舒巴坦钠(1.0g，按C₈H₁₁NO₅S计)1瓶与注射用度洛巴坦钠(0.5g，按C₈H₁₁N₃O₆S计)2瓶。

【性状】注射用舒巴坦钠：本品为白色或类白色粉末。注射用度洛巴坦钠：本品为固体块状物或粉末。

【适应症】鼎优乐注射用舒巴坦钠/注射用度洛巴坦钠组合包装用于治疗18岁及以上患者由鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体敏感分离株所致医院获得性细菌性肺炎(HABP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)。本品不适用于治疗鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体敏感分离株以外病原体所致HABP/VABP(见[临床试验])。为减少耐药菌形成，维持本品和其它抗菌药物的有效性，本品仅用于治疗已证实或强烈疑似由敏感细菌引起的感染。当可获得培养及药敏信息，选择或调整抗菌治疗时应予以考虑。如缺少此类数据，根据经验进行治疗选择时可参考当地流行病学和药敏性特征信息。

【用法用量】推荐剂量：本品是含注射用舒巴坦钠和注射用度洛巴坦钠的组合包装产品。肌酐清除率(CLcr)为45-129mL/min的成人患者，本品推荐剂量为1.0g舒巴坦和1.0g度洛巴坦，每6小时进行一次静脉(IV)输注，每次持续3小时。对于CLcr＜45mL/min和CLcr≥130mL/min的患者，建议调整本品给药方案。建议本品治疗持续时间为7-14天。应根据患者的临床状态，选择治疗持续时间。本品静脉给药用溶液的制备、储存和给药方法：本品为一种组合包装药盒，含1.0g舒巴坦(无菌粉末)的一个透明单剂量小瓶和每瓶含0.5g度洛巴坦(无菌粉末)的两个棕色单剂量小瓶，静脉输注前须使用无菌操作进行复溶和进一步稀释。本品不含抑菌防腐剂，已稀释的输注溶液，如果不立即使用，需要在2-8℃的冷藏条件下储存(不得冷冻)，并在使用前置于室温下复温(15-30分钟)。每次静脉输注时间持续3小时，且从粉末溶解开始至输注结束的时间不得超过24小时。未用完药液应丢弃。本品制备所需项：·本品组合包装(包括1个每瓶含1.0g舒巴坦的单剂量小瓶和2个每瓶含0.5g度洛巴坦的单剂量小瓶)·含100mL0.9%氯化钠注射液的输液袋·10mL无菌注射用水·10mL无菌注射器和酒精棉等消毒用品本品的制备：1.加5.0mL无菌注射用水至舒巴坦1.0g单剂量小瓶，轻轻振摇至溶解。每个溶解小瓶中含1.0g舒巴坦/5.0mL澄清、无色至淡黄色溶液。复溶后溶液不能直接注射，必须在静脉输注前稀释。稀释必须在复溶后1小时内进行。2.加2.5mL无菌注射用水至每个度洛巴坦0.5g单剂量小瓶，轻轻振摇至溶解。每个溶解小瓶中含0.5g度洛巴坦/2.5mL澄清、淡黄色至橙色溶液。复溶后溶液不能直接注射，必须在静脉输注前稀释。稀释必须在复溶后1小时内进行。3.为制备本品所需剂量，分别抽取5.0mL舒巴坦复溶后溶液和5.0mL(每小瓶2.5mL，共2瓶)度洛巴坦复溶后溶液，向100mL0.9%氯化钠注射液输液袋中注入所抽取体积的舒巴坦和度洛巴坦。本品未用完药液应丢弃。在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查注射用药品的颗粒物和变色情况。制备好的本品溶液应为澄清、淡黄色至橙色，不含颗粒物。如果本品溶液浑浊或含有颗粒物，请勿给药。相容性：本品与0.9%氯化钠注射液相容。尚未确定本品与含其他药物或稀释剂的溶液给药相容性。本品不得与其他药物混合或物理添加至含其他药物的溶液中。其余内容详见纸质说明书。

【不良反应】以下严重不良反应的详细讨论见[注意事项]：·超敏反应(见[注意事项])。·艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)(见[注意事项])。临床试验经验：已在380例成人受试者中评价了度洛巴坦联合或不联合舒巴坦的安全性，包括6项Ⅰ期试验、1项在复杂性尿路感染(cUTI)患者(包括急性肾盂肾炎)中的Ⅱ期试验和1项在鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体所致感染(包括医院获得性细菌性肺炎(HABP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)和通气性肺炎(VP))成人患者中的Ⅲ期试验(也被称为试验1)(见[临床试验])。在Ⅲ期试验的随机、活性对照部分，91例患者接受本品(1.0g舒巴坦和1.0g度洛巴坦，或根据肾功能调整剂量)静脉给药3小时，每6小时一次，86例患者在多粘菌素E2.5-5mg/kg初始负荷剂量给药后接受多粘菌素E2.5mg/kg(或根据肾功能调整剂量)静脉给药30分钟，每12小时一次。两个治疗组每6小时还接受一次1.0g亚胺培南/1.0g西司他丁(或根据肾功能调整剂量)静脉给药，作为鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体以外的潜在HABP/VABP病原体的背景治疗。本品治疗的平均持续时间为9天，多粘菌素E为8天。严重不良反应和终止治疗：本品治疗组的36例患者(40%)和多粘菌素E治疗组的42例患者(49%)发生了严重不良反应。11%(10/91)接受本品治疗的患者和16%(14/86)接受多粘菌素E治疗的患者因出现不良反应而终止治疗。1例接受本品治疗的患者出现过敏性休克，导致终止治疗。常见不良反应：本品治疗组88%(80/91)的患者和多粘菌素E治疗组94%(81/86)的患者报告了不良反应。接受本品治疗患者中最常报告的不良反应(＞10%)为肝功能检查异常、腹泻、贫血和低钾血症。表2列出了试验1中发生率＞5%的不良反应（详见纸质说明书）。

【禁忌】已知对本品成份(舒巴坦和度洛巴坦)或其他β-内酰胺类抗菌药物有严重超敏反应史的患者应禁用本品(见[注意事项])。

【注意事项】超敏反应：在接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者中曾报告严重和偶发致命性超敏反应(速发严重过敏反应)和严重皮肤反应。这些反应更容易发生在有β-内酰胺类超敏反应史和/或对多种变应原有过敏史的个体。在本品临床试验中，接受本品治疗的患者有超敏反应发生(见[不良反应])。在开始本品治疗前，应仔细询问既往对碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、其他β-内酰胺类和其他过敏原的超敏反应史。如果在使用本品时发生过敏反应，应停用本品。艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)：几乎所有抗菌药物(包括本品)的应用都有艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的报告，其严重程度可表现为轻度腹泻至致死性结肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致艰难梭菌的过度生长。艰难梭菌产生的毒素A和毒素B促使CDAD的发生和进展。艰难梭菌的高产毒株可导致发病率和死亡率增加，因为抗菌药物治疗可能对这些感染无效，有可能需要结肠切除。对于所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者，必须考虑到CDAD的可能。由于曾经有给予抗菌药物治疗之后超过2个月发生CDAD的报道，因此需仔细询问病史。如果怀疑或确诊CDAD，应评估继续使用本品治疗的风险/获益。应根据临床指征开始适当的液体和电解质管理、蛋白质补充、艰难梭菌的抗菌治疗以及外科评估。耐药菌的产生：在未确诊或未高度怀疑细菌感染或作为预防性用药的情况下，本品不太可能对患者产生获益，且有增加耐药菌产生的风险。

【药物相互作用】有机阴离子转运蛋白1(OAT1)：抑制剂与OAT1抑制剂合并给药可能会增加舒巴坦的血药浓度。不建议本品与OAT1抑制剂(如丙磺舒)合并给药(见[临床药理])。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：风险总结：本品：尚无在妊娠期间使用本品的数据用于评估发生重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险。舒巴坦：现有已发表的关于几十年来妊娠期间联合使用舒巴坦与氨苄西林的病例数据，尚未发现重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险。已发表的文献报告了舒巴坦可穿过人体胎盘。已在小鼠、大鼠和家兔中以高达人体剂量10倍的剂量进行了生殖研究，未显示舒巴坦对胎仔造成伤害的证据(见[药理毒理])。度洛巴坦：尚无在妊娠期间使用度洛巴坦的数据用于评估发生重大出生缺陷、流产或其他母体或胎儿不良结局的药物相关风险。妊娠小鼠和大鼠在器官形成过程中给予度洛巴坦未显示药物诱导的胎仔畸形，但在2倍和4倍人体最大推荐剂量(MRHD)时观察到小鼠的骨骼变异发生率增加(见[药理毒理])。哺乳期妇女：风险总结：尚无关于人体或动物乳汁中存在度洛巴坦的数据。人体乳汁中存在低浓度的舒巴坦。已发表的数据报告，假设婴儿平均乳汁摄入量为200mL/kg/天，预计摄入的母乳中舒巴坦最大日剂量为560mcg/kg/天(成人体重的1%至2%的校正剂量)。没有关于本品、舒巴坦或度洛巴坦对母乳喂养婴儿或乳汁产量影响的数据。应同时考虑哺乳对婴儿发育和健康的益处、母亲对本品的临床需求以及本品或母亲基础状况对乳母喂养婴儿的任何潜在不良影响。

【老年患者用药】在试验1接受本品治疗的91例患者中，49例(54%)为65岁及以上患者，包括17例(19%)76岁及以上患者。临床研究没有纳入足够数量65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。已知本品主要经肾脏排泄，老年患者更容易出现肾功能减退。应基于肾功能调整老年患者的给药方案(见[用法用量]、[临床药理])。

【药理毒理】药理作用：注射用舒巴坦钠/注射用度洛巴坦钠组合包装产品为抗菌药物，含有舒巴坦和度洛巴坦。作用机制：舒巴坦是一种β-内酰胺类抗菌药物和AmblerA类丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，因可抑制鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体(ABC)青霉素结合蛋白PBP1和PBP3(细菌细胞壁合成所需的必需酶)而具有抗菌活性。度洛巴坦是一种二氮杂二环辛烷、非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，可保护舒巴坦不被β-内酰胺酶降解。度洛巴坦单独给药对ABC分离株没有抗菌活性。已证实本组合包装产品对表达丝氨酸β-内酰胺酶(包括AmblerA类(CTX-M-、TEM-、PER-和SHV型超广谱β-内酰胺酶[ESBL]、KPC碳青霉烯酶)、C类(ADC型))的ABC分离株具有体外活性，对D类(OXA型)酶具有广谱活性。耐药性：ABC分离株对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药性的机制可能包括产生β-内酰胺酶、PBP修饰或靶点改变、外排泵上调或外膜孔蛋白丢失。本组合包装产品对产生AmblerB类金属β-内酰胺酶或舒巴坦活性靶点(即PBP)经修饰的ABC分离株没有活性。分离株还可能同时产生多种β-内酰胺酶、表达不同水平的β-内酰胺酶、具有氨基酸PBP序列变异或其他可能导致耐药性的耐药机制。与其他抗菌药物的相互作用：体外研究显示，本组合包装产品与其他抗菌药物(包括头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、多粘菌素E、头孢吡肟、环丙沙星、米诺环素、利福平、利福昔明、达托霉素、达巴万星、奥利万星、特地唑胺、非达霉素、万古霉素、利奈唑胺、甲硝唑和氟康唑)之间无拮抗作用。动物感染模型：在动物感染模型(包括中性粒细胞减少小鼠的大腿和肺部感染)中，度洛巴坦恢复了舒巴坦对本组合包装产品敏感性鲍曼不动杆菌菌株的活性。抗菌活性：在体外和临床感染中，已证明本组合包装产品对以下微生物的大多数分离株具有活性。鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体药敏试验详见纸质说明书。毒理研究：遗传毒性：度洛巴坦细菌回复突变试验、体内和体外微核试验以及大鼠体内Pig-A试验结果均为阴性。未对舒巴坦或舒巴坦-度洛巴坦组合开展遗传毒性研究。生殖毒性：舒巴坦：在小鼠、大鼠和兔中以高达人体剂量10倍的剂量开展的生殖研究中，未见舒巴坦钠/氨苄西林钠对胎仔的损伤。度洛巴坦：雄性和雌性大鼠静脉给予度洛巴坦剂量高达1000mg/kg/天(以AUC计，约为人最大推荐剂量(MRHD)的4倍)，雌性小鼠皮下给予度洛巴坦剂量高达1600mg/kg/天(以AUC计，相当于MRHD的4倍)，均未观察到对生育力、生殖能力、胎仔存活、生长或产后发育的不良影响。妊娠小鼠自妊娠(GD)第6天至第15天，皮下注射给予度洛巴坦400、800或1600mg/kg/天(每天给药4次)，800和/或1600mg/kg剂量(以AUC计，相当于MRHD的2和4倍)下可见度洛巴坦相关的后肢骨骼变异(跟骨未骨化)、胸骨不对称骨化和多余肋骨发生率增加。各剂量组均未见对平均体重、生殖能力或剖宫产参数的不良影响。妊娠SD大鼠自GD6至哺乳期第20天，静脉输注度洛巴坦(2小时/天)300或1000mg/kg/天(以AUC计，约为MRHD的4倍)，耐受性良好，两组中均未见母体不良反应。各剂量组均未见对胚胎-胎仔及产前产后发育的不良影响。致癌性：尚未开展本组合包装产品的致癌性研究。

【药物过量】尚无与本品过量使用相关的临床体征和症状信息。当脑脊液中β-内酰胺水平升高时，可能发生神经系统不良反应(包括惊厥)。通过血液透析可清除舒巴坦和度洛巴坦(见[临床药理])。尚无关于使用血液透析治疗用药过量的临床信息。

【贮藏】密闭，2～8℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

【有效期】24个月

【批准文号】国药准字HJ20240024

【生产厂家】意大利Mitim S.r.l.;美国Lyophilization Services of New England, Inc. (LSNE)

【代理商】再鼎医药(上海)有限公司

【上市许可持有人】美国Entasis Therapeutics, Inc.

【生产地址】意大利Via Gian Battista Cacciamali 36, Brescia, Brescia 25125 ITALY；美国25 Commerce Drive, Bedford, NH 03110 United States of America

【鼎优乐】在治疗由耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB） 引起的医院获得性肺炎方面，临床疗效已经得到了验证。它并非“更好”，而是为这类棘手的耐药菌感染提供了一种疗效确切、且肾脏安全性更优的新选择。

下面是其临床疗效的关键数据：